论文《肝外胆管细胞癌影像学诊断现状》-仁创编译转载
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【摘要】肝外胆管细胞癌(extrahepaticcholangiocarcinoma，ECC)是一类侵袭性较高的胆系恶性肿瘤，近年来其发病率及死亡率不断上升。ECC早期缺乏特异性征象且生长部位隐匿，致其早期诊断极其困难。当患者出现黄疸、腹痛、消瘦等临床症状时常提示疾病已进入中晚期。提高ECC的早期诊断率是提高患者生存期的重要措施之一。影像学检查是诊断ECC的重要方式之一，检查方法主要包括:彩色多普勒超声(包括超声造影技术)、CT、MRI、PET/CT、PET/MR及ERCP等方法，各类检查方法均有各自的优势但同时也存在一定的局限性。现就ECC的流行病学、病理及分型、临床表现、影像学表现及展望作一综述。
【关键词】肝外胆管细胞癌;早期诊断;展望;影像学诊断
肝外胆管细胞癌(extrahepaticcholangiocarcinoma，ECC)是一类起源于胆管黏膜上皮细胞、以胆管细胞分化为特征的相对罕见的高致死性恶性肿瘤，约占胆系恶性肿瘤的75%[1]。ECC主要特点是恶性程度高、确诊时间晚、化学治疗效果差、耐多药、预后差，且极易侵犯周围肝实质[2]。由于肿瘤的生长部位较为隐匿且早期常无任何症状，致其早期诊断极其困难。根治性外科手术是治疗早期ECC的最佳方法[3]。当患者出现进行性黄疸、食欲不振、消瘦等症状就诊时常已局部晚期，已失去手术机会。随着现代医学影像技术的发展以及临床对本病的关注和认识加深，现如今针对ECC的诊疗技术已有了较大进步。
1流行病学
原发性恶性肝胆系统肿瘤中，ECC的发病率仅次于胆囊癌，位居第二。ECC的发病率显著高于肝内胆管细胞癌(in-trahepaticcholangiocellular，ICC)，而在ECC中发病率最高的是肝门部胆管癌，约占ECC总数的60%～70%[4]，占所有胆管癌的40%～60%[5]，又被称为高位胆管癌(hilarcholangio-carcinoma，HCCA)、近端胆管癌或Klatskin瘤[6]。ECC多见于50～70岁之间的中老年人，男女发病比例约为2～2.6:1。近年来，ECC全球发病率、死亡率显著增加，5年总生存率仅约10%。有研究[7]证实ECC的危险因素包括肝炎病毒感染、慢性肝病、原发性硬化性胆管炎、寄生虫感染及胆石症，但约70%的病例没有以上任何一种危险因素。
2临床表现
ECC早期常无特征性症状，患者常因右上腹隐痛或胀痛而就诊，胆道梗阻是ECC最常见的临床症状[8]。当患者出现进行性黄疸、食欲不振、消瘦等症状时，常预示病症已进入中晚期，多已失去手术根治机会[9]。患者晚期常出现脂肪泻及陶土样大便等胆道梗阻表现。如合并胆道结石或胆道感染时，可出现畏寒发热及腹痛等表现。如肿块位于一侧肝管管壁，病人早期常无症状，当病变侵及对侧肝管管壁且引起胆管梗阻时才出现梗阻性黄疸，表现为无痛性、进行性、阻塞性黄疸，但黄疸进展一般较慢，因此早期的ECC极难发现。当ECC发生于胆总管下段时，查体可发现右上腹包块及肿大的胆囊。ECC亦可合并胆汁性肝硬化、慢性乙肝性肝硬化、胆道炎、门静脉高压、门静脉周围纤维化和肝脓肿，患者常因并发症死亡。临床一旦发现患者出现黄疸，那么影像的主要检查目的即应该明确黄疸是否是梗阻引起。如明确为梗阻性黄疸，那就需要确定梗阻的原因及梗阻的发生部位。
3病理及分型
ECC的分型方式有多种，常见的大概有三种:按组织学分型;按肿瘤大体生长方式分型;按解剖位置分型。其中，按解剖部位分型方式最常见。3.1根据组织学分型ECC按组织学分级一般包含4个:未分化、低分化、中分化和高分化，其中大部分为腺癌，占约80%左右，其余少数为鳞癌。3.2根据肿瘤大体生长方式分型ECC按其病理形态学又可大致分为三型:浸润型、结节型以及乳头型，其中以浸润型最为多见[10]。结节型及乳头型ECC一般表现为沿胆管壁向腔内生长的结节或肿块，肿瘤长径一般小于2cm;浸润型ECC一般表现为沿胆管壁周径生长并可引起胆管的局限性狭窄，待肿瘤晚期则可发生胆道梗阻。3.3根据解剖学位置进行分类ECC按其发病部位常分三型:1)胆管上段癌:即HCCA，指发生在左、右肝内胆管及其汇合部、肝总管的胆管癌，肿瘤大部分位于肝门;2)胆管中段癌:是指肝总管及胆囊管汇合部向下延至胆总管中段的恶性肿瘤;3)胆管下段癌:即肿瘤发生在包括胆总管下段、胰腺段以及十二指肠壁内段在内的恶性肿瘤。其中HCCA最常见，因此又有学者根据Bismuth-Corlette分型法[11-12]将HCCA分为五个亚型:I型位于肝总管，未侵犯汇合部;II型位于左、右肝管汇合部，未侵犯左、右肝管;III型位于汇合部胆管并侵犯右肝管(IIIa)或左肝(II-Ib);IV型侵犯双侧肝管。目前有较多学者认为该分型对临床制定手术方案有较大意义，但其局限性在于未考虑肿瘤与血管关系及肿瘤远处转移等因素。
4影像学表现
医学影像学是当前诊断ECC的首选检查方法，包括彩色多普勒超声、CT、MRI、PET/CT、PET/MR以及经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)，而比较理想的影像学检查方式应既能明确病变位置，又能确定病变与周围肝实质及血管的关系，包括是否有淋巴结转移及远处转移。由于早期ECC的诊断困难，影像学检查不易被发现，且易被误诊为胆管炎，下面就ECC中晚期的各种影像表现作一介绍。4.1彩色多普勒超声检查彩色多普勒超声是一种既简便又安全的影像学检查方式，是肝胆系统疾病常用的初级筛查方式[13]。它能显示胆管树形态学改变，对ECC的诊断及鉴别诊断有较大参考价值。声像图中，ECC肿块一般呈等回声或稍高回声，无声影，与周围正常胆管及肝组织见边界不清，管腔狭窄或呈截断改变，且断面毛糙，肿块以上肝内外胆管扩张，且多普勒超声显示病灶中心及周围血流不丰富[14]。极少数也可出现声影，可能与肿块周围有较多纤维组织有关。近期有研究报道[15]与普通超声检查相比，超声造影技术(contrasten-hancedultrasound，CEUS)通过观察造影剂的动态变化不仅能更好地反应肿瘤的血供情况，还能进一步明确病变范围及浸润程度，为临床治疗提供更加全面的证据。4.2CT检查多层螺旋CT扫描是诊断ECC最常用的检查手段，其主要影像表现为肿块形成伴其上胆管扩张。ECC为乏血供肿瘤，延迟强化是其特征性表现，即“此消彼长”趋势，其病理基础为ECC病灶中心含丰富的纤维组织而癌细胞较少，对比剂在门静脉期及延时期才慢慢渗入肿瘤中心，此特性有助于ECC与肝细胞肝癌、胰头癌相鉴别。根据肿瘤发生部位、形态及密度等差异，CT表现也有所不同:1)胆管上段癌:直接征象为肝门区不规则稍低密度软组织肿块，边界不清，增强后呈渐进性强化。间接征象即肝内胆管呈软藤样扩张，且扩张的左右肝管多不汇合。但如发生在慢性胆系疾病基础上的胆管癌，肝内胆管扩张可不明显，也可不呈软藤样改变，肝外胆管一般无扩张，可伴胆囊萎缩;2)中段和下段胆管癌:即所见的中段或下段胆总管管壁增厚并形成等低密度软组织肿块，增强后动脉期轻度或不明显强化，静脉期和延时期逐渐强化。病灶以上肝内外胆管可见扩张，当扩张的胆总管突然狭窄或截断，此处即为肿瘤位置。肝门部等处的肿大淋巴结提示淋巴结转移。ECC常伴肝脏转移。安丰新等[16]经CT扫描研究表明:ECC还可导致一过性肝密度差异(transi-enthepaticparenchymalattenuationdifferences，THAD)，ECC所致的THAD与ECC病灶的强化不同步，证实了肝内THAD为胆管长期梗阻扩张所致的继发性改变，而并非ECC在肝内转移。早期ECC的CT征象可表现为胆管壁略增厚或毛糙，极易误诊为胆管炎症。4.3MRI检查相对超声及CT而言，MRI更容易显示ECC引起的扩张胆管，尤其在MRCP可清晰的显示出扩张的肝内外胆管，呈软藤状改变，并可用以排除胆管结石或胆管炎造成的胆道狭窄。扩张的胆管在T1WI上呈低信号，T2WI上呈高信号。T2WI冠状位成像及MRCP上显示左右肝管汇合区胆管突然截断，肝门区或胆管内见肿块影，T1WI呈不规则稍低信号，T2WI呈不均匀稍高信号，增强扫描表现为渐进性强化，近肿瘤处胆管呈鸟嘴状狭窄，病灶处胆管中断闭塞或胆总管不规则狭窄。经研究者[17]证实DWI序列诊断肝门部胆管癌较其他序列更有优势，由于恶性肿瘤组织细胞排列紧密，水分子扩散运动受限，因而ECC肿块及区域淋巴结在DWI序列呈明显高信号，且ADC呈相对低信号。4.4PET/CT及PET/MR检查正电子发射计算机断层扫描(positronemissioncomputedtomography，PET/CT)是一种无创的功能加结构的新型影像学检查技术，它可借助18F-FDG这种葡萄糖代谢显影剂进行显影，进而反映病灶的代谢活动，对于尽早发现肿瘤病灶及监测肿瘤的复发转移具有明显优势[18]。18F-FDGPET/CT技术在ECC的诊断方面具有其独特价值。鲁力等[19]研究表明:18F-FDGPET/CT在诊断ECC的特异性、灵敏度、准确度上均高于常规CT增强，且18F-FDGPETCT可有效应用于肝外胆管细胞癌术前的临床诊断中，有利于对患者的术前评估和分期。但PET/MR在软组织显像方面较PET/CT更具优势，因为PET/MR双模态成像整合了PET提供的人体生理代谢信息、分子信息以及MR提供的功能、解剖形态信息，因此在ECC的诊断方面具有优势[18]。较多研究显示ECC对18F-FDG的摄取阳性率还和肿瘤的分型有关，结节型(肿瘤直径>1cm)较浸润型更容易呈现出阳性摄取。4.5ERCP检查经内镜逆行性胰胆管造影术(endoscopicretrogradecholangiopancreatography，ERCP)是目前微创治疗胆胰疾病的主要手段之一，ERCP可直接显示ECC的发病部位及侵犯范围。ECC的ERCP基本表现为肿块部位呈充盈缺损表现，肿块以上胆管不同程度扩张，胆总管可呈鸟嘴样或瓶颈样环状狭窄。浸润型肝外胆管细胞癌可见胆管局限性狭窄，病灶边界尚清楚、边缘形态欠规整。而结节型及乳头型肝外胆管细胞癌则表现为胆管内表面毛糙的充盈缺损，X线摄影还可显示梗阻部位以上扩张的胆管，并显示出所谓的软藤征。但由于ERCP为有创检查，伴有一定的并发症，所以临床一般是先行超声检查，然后行CT或MRI检查，如仍不能明确诊断的才行ERCP检查。综上所述，超声检查、CT、MRI、PET/CT、PET/MR及ER-CP均是诊断ECC的有效辅助检查方式，其中MRI及MRCP已成为胆管疾病的首选检查方法。超声检查具有价格低廉、简单无创的特点，是ECC最常见的检查方法，不仅可清楚显示肝内外扩张的胆管、明确病灶位置，还可初步掌握腹膜转移及腹水情况[13]，但超声检查可能难以显示胆管下段癌的病灶，因而临床常使用螺旋CT和MRI进一步检查。多层螺旋CT具有分辨率高、耗时短等优势，其可用于评估肿瘤局部侵犯及淋巴结转移等，三维重建技术可明确显示病变大小及周边侵犯范围，但其对狭窄的良恶性鉴别有一定的局限。MRI具有软组织分辨率高、多参数成像及无辐射等优势，可清晰显示肿瘤部位与周围组织间的关系，有利于临床掌握肿瘤有无转移情况，且可行定性诊断判断，但常规MRI检查并不能有效评估肿瘤良恶性程度，需结合DWI及ADC检查。PET/CT检查对病变有较高的敏感性，但其价格昂贵、设备普及率不高，且空间分辨率低、辐射较大[20]。ERCP被认为是诊断胰胆管疾病的金标准，其可在诊断疾病的同时行介入姑息性治疗，用以延长患者生存期及提高其生活质量，但其操作繁杂且有创伤性，因而仅对有外科手术禁忌且高度怀疑ECC而不能确诊者或老年患者才行此检查。有学者[21]做过Meta分析显示，超声诊断ECC的准确率较CT、MRCP、ERCP低，CT、MRCP及ERCP这3种方式诊断ECC的准确率相近，因而超声检查只适用于ECC的常规筛查。而CT对评估ECC的转移有较大优势，因而适用于ECC的术前评估。MRCP是目前显示胆道系统的最佳方法，其灵敏度及特异度均较高，适于ECC疑似病例的进一步检查。由上可知，ECC的检测不能依靠单一的检查方式，而需采用两种或多种影像学方法相联合，以达到全面确诊的目的。近年来ECC的发病率及死亡率不断上升，而早期ECC可通过手术治愈，因此实现ECC的早期诊断及早期筛查将有助于提高ECC患者的生存率并有效的降低死亡率。首先，我们可联合应用多种影像学检查技术相互支持诊断，例如磁共振快速三维容积动态增强扫描(MRILAVA动态增强扫描)联合MRCP技术在诊断ECC中有较大优势[22]。LAVA动态增强扫描不仅可显示病变位置，且可显示周围脏器有无受侵犯，这有助于临床分期[23]，而MRCP对病灶位置的定位诊断准确率接近甚至达到100%，定性诊断准确率达到70%以上[24]，两者结合便可全面直观的显示ECC中胆系病变的征象，为ECC的早期诊断、病灶定位及手术切除可行性的判断提供了重要依据。再者，随着科学研究的进步，磁性纳米材料因其特有的生物相容性、物理性质及稳定性等诸多优势而越来越广泛的被应用于影像学检查当中，我们可利用磁性纳米材料这种新型诊疗试剂特有的磁响应特性，使其在外磁场的作用下，能比普通对比剂更快、更准确的到达ECC的病灶位置，且能通过提高对比度显示出微小病灶[25]，从而提高ECC的早期诊断率以及降低漏诊率。相信随着科学研究的不断深入与发展，所有的问题都会被逐一解决，各种先进的诊疗技术都会随之被研发。
作者：徐绽蕾 邵国良 单位：浙江中医药大学 浙江省衢州市人民医院放射科
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