论文《秋水仙碱在皮肤科的作用》-仁创编译转载
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［摘要］秋水仙碱是从百合科植物中提取的一种天然生物碱，应用于临床历史悠久，具有抗有丝分裂、抗炎及免疫调节等作用，最早用于治疗急性痛风。但近年来临床研究发现，秋水仙碱在皮肤病领域如丘疹鳞屑性皮肤病、皮肤血管炎、免疫性大疱病等病中也有较好的疗效。本文就秋水仙碱的药理作用、在皮肤病治疗中的应用及进展、副作用及毒性反应作一综述，以期能够指导临床。
［关键词］秋水仙碱；皮肤疾病；药理作用；治疗应用；综述
秋水仙碱又名秋水仙素，是从百合科植物秋水仙的球茎和种子中提取的一种生物碱，是至今仍在使用的最为古老的药物之一［１］，应用于临床已有数百年历史，主要的临床适应证是急性痛风和家族性地中海热。虽然秋水仙碱没有明确的皮肤科适应证，但临床发现其在一些皮肤疾病中也有较好的疗效［２－３］。本文综述了近几年秋水仙碱在皮肤科中的应用及新进展，以期能够为皮肤科医师提供一些治疗的新思路。
１药理作用
１．１抗有丝分裂
秋水仙碱能够与微管末端结合，抑制微管的延长，进而阻碍纺锤体的形成，导致有丝分裂停滞于中期，从而影响细胞活性［１，４］。在较高浓度时，秋水仙碱也可促使微管蛋白解聚［５］。因秋水仙碱可以抑制细胞有丝分裂，进而抑制细胞增殖，其是否具有抗癌作用还有待进一步验证。有研究表明，秋水仙碱可显著降低男性痛风病人癌症患病率［６］。
１．２抗炎作用
秋水仙碱能抑制中性粒细胞的运动、趋化、黏附、吞噬，从而具有较强的抗炎作用。秋水仙碱可以抑制酪氨酸激酶、磷脂酶等细胞内信号分子，干扰吞噬过程中溶酶体酶的释放，下调白细胞介素１β、γ－干扰素、肿瘤坏死因子α等炎症因子水平［１，５］，通过抑制Ｌ－选择素及Ｅ－选择素发挥其抗炎活性；秋水仙碱还可以影响中性粒细胞的变形能力，抑制其渗出［５］。有研究表明，秋水仙碱可抑制超氧化物的生成以及抑制钙离子内流从而减少氧化应激［４］。其他的潜在抗炎活性还包括抑制肥大细胞释放组胺以及环氧合酶－１、环氧合酶－２的表达，抑制原胶原合成，促进胶原酶活性等［５，７］。
１．３免疫调节作用
秋水仙碱可减少Ｔ辅助细胞和细胞毒性Ｔ细胞的数量，促进树突状细胞的成熟以及抗原交叉表达，同时诱导促炎型巨噬细胞上调，并阻止单核细胞增殖及分化［４，８］。
２在皮肤病中的应用
２．１丘疹鳞屑性皮肤病
２．１．１掌跖脓疱病（ＰＰＰ）ＰＰＰ是一种常见的慢性复发性脓疱性皮肤病。研究表明，秋水仙碱治疗ＰＰＰ时多数病人皮损可明显好转，但也有部分病人无效或停药后复发［７］。国内学者研究显示，秋水仙碱（１．０ｍｇ／ｄ）联合窄谱中波紫外线（ＮＢ－ＵＶＢ）治疗者皮损好转情况要明显优于单用ＮＢ－ＵＶＢ者［９］，秋水仙碱（１．０ｍｇ／ｄ）与阿维Ａ（２０ｍｇ／ｄ）相比疗效无明显差异［１０］。２．１．２色素性扁平苔藓（ＬＰＰ）ＬＰＰ为扁平苔藓的一种少见分型，皮肤损害为灰蓝色色素沉着的斑片，或呈褐黑色斑疹，其治疗尚无统一意见。ＣＯＺＺＡＮＩ等［１１］报道１例该病病人，给予秋水仙碱（１．５ｍｇ／ｄ）治疗后色素沉着明显好转，随访９个月无复发，研究者认为秋水仙碱可能通过其免疫调节及抗炎作用发挥疗效，可以作为扁平苔藓的潜在治疗药物。
２．２皮肤血管炎
２．２．１坏疽性脓皮病（ＰＧ）ＰＧ是一种少见的非感染性嗜中性皮病，以复发性疼痛性坏死性溃疡为主要临床表现。ＧＥＯＲＧＥ等［１２］报道了２例其他治疗无效的ＰＧ病人，应用秋水仙碱（１～２ｍｇ／ｄ）治疗有效，在随访期内未复发，且病人无明显不良反应。ＰＡＲＲＥＮ等［１３］用秋水仙碱（１．８ｍｇ／ｄ）治疗了１例该病病人，４个月皮损基本痊愈。国内也有相关报道［１４］。２．２．２Ｓｗｅｅｔ综合征又称急性发热性嗜中性皮病，表现为突发的红色至紫色疼痛性结节、斑块，多数合并高热、血红细胞沉降率加快、外周血中性粒细胞增多。最近一项回顾性分析表明，秋水仙碱（１～２ｍｇ／ｄ）治疗Ｓｗｅｅｔ综合征有效，病人全身症状和皮损分别在１～２ｄ以及７～１４ｄ内缓解，只有２例因荨麻疹及肝功能受损而停药；而且秋水仙碱治疗有助于减少糖皮质激素的使用［１５］。２．２．３荨麻疹性血管炎（ＵＶ）ＵＶ临床表现类似荨麻疹，但风团持续２４ｈ以上不消退，组织学表现为白细胞碎裂性血管炎。一项回顾性研究报道了２１例该病病人，其中２例经秋水仙碱联合其他药物治疗后好转，且未复发［１６］。另一项研究显示，秋水仙碱对ＵＶ的疗效与糖皮质激素相当［１７］，且有研究认为加用秋水仙碱可减少糖皮质激素用量［１８］。２．２．４结节性血管炎（ＮＶ）ＮＶ又名Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄ硬红斑，有研究认为其与感染尤其是结核菌感染引起的超敏反应有关。ＷＥＥ等［１９］报道了３例难治性ＮＶ病人，在经历数年抗结核、全身性糖皮质激素等治疗效果欠佳后，加用秋水仙碱（１．０～１．５ｍｇ／ｄ）皆获得明显临床缓解。ＷＥＥ等［１９］认为应用秋水仙碱治疗难治性ＮＶ时间应不少于１２个月，若疗效及耐受良好，可长期口服以控制病情。２．２．５白塞病该病以口腔溃疡、生殖器溃疡、眼部病变为主要临床表现。有研究结果表明，秋水仙碱能够改善病人的结节性红斑、生殖器溃疡及关节症状，但对口腔溃疡的疗效不佳，且秋水仙碱对女性的疗效优于男性，可能与女性病人普遍病情较轻有关［２０］。但另一项研究则认为，秋水仙碱对白塞病的疗效无明显性别差异，针对口腔溃疡的缓解率优于安慰剂组［２１］。国内学者也发现秋水仙碱对口腔溃疡的缓解率较低［２２］。２．２．６过敏性紫癜过敏性紫癜是儿童最常见的全身性血管炎，过去通常不认为秋水仙碱可作为治疗儿童过敏性紫癜的一种药物。ＡＬＬＡＬＩ等［２３］报道了１例慢性复发性过敏性紫癜病儿，口服波尼松未能控制病情，改用秋水仙碱（１ｍｇ／ｄ）后很快症状减轻，小剂量连续口服３年，停药后随访６个月未复发。该报道提示秋水仙碱对过敏性紫癜可能有潜在疗效。２．２．７嗜酸性蜂窝织炎（ＥＣ）ＥＣ又名Ｗｅｌｌｓ综合征，是一种以复发性蜂窝织炎样水肿性红斑或风团样损害为特点的皮肤病，本病有自然消退的可能，但常常复发，目前认为糖皮质激素是治疗该病的一线疗法。近期有报道，当糖皮质激素疗效不佳时给予秋水仙碱（１．０～１．５ｍｇ／ｄ）治疗［２４－２５］，病人皮损完全消退，无药物副作用，且随访期内未复发。２．２．８面部肉芽肿（ＧＣ）ＧＣ是一种少见的嗜酸性血管炎，皮损主要表现为面部的棕红色丘疹、斑块、结节，无任何系统表现。最常用的治疗为外用或局部注射糖皮质激素、外用钙调磷酸酶抑制剂如他克莫司等［２６］。最近有文献报道１例糖皮质激素治疗无效的６３岁ＧＣ病人，氨苯砜治疗有效，但因导致肝酶明显升高而停用，随即皮损复发，改用秋水仙碱（１ｍｇ／ｄ）后皮损消退，随访１６个月未复发。该报道提示秋水仙碱可能为治疗ＧＣ的有效药物，可在其他药物治疗失败或因副作用停用时尝试使用［２７］。
２．３免疫性大疱病
２．３．１获得性大疱表皮松解症（ＥＢＡ）ＧＵＲＣＡＮＤ等［２８］的综述显示，９例病人将秋水仙碱（０．５～２．０ｍｇ／ｄ）作为治疗ＥＢＡ的单一或辅助药物，所有病人均在约２个月时病情减轻，只有１例发生腹泻。近期ＡＤＡＣＨＩ等［２９］报道，当病人有糖皮质激素禁忌证（如严重糖尿病）时采用秋水仙碱单药治疗（１．０ｍｇ／ｄ）能明显控制病情，且观察期内无明显副作用。鉴于秋水仙碱价格低廉且较为安全，在常规治疗ＥＢＡ疗效不佳时值得一试［２８］。２．３．２黏膜类天疱疮（ＭＭＰ）又名瘢痕性类天疱疮，该病主要侵犯眼结合膜等黏膜。有回顾性研究显示，在口服泼尼松龙后加用秋水仙碱的１２例病人中，有５例病情完全缓解，３例部分缓解，４例效果不明显［３０］。研究者认为，秋水仙碱是治疗ＭＭＰ最有效的辅助药物，有助于减少全身性糖皮质激素的应用。
２．４变态反应性皮肤病
有回顾性分析研究证实，秋水仙碱（０．３～１．５ｍｇ／ｄ）对难治性慢性荨麻疹（ＣＵ）有潜在疗效，治疗后５６％的病人症状部分或完全缓解，研究者认为秋水仙碱有助于减少病人对糖皮质激素及免疫抑制剂的需要量［１，３１］。有研究显示，传统治疗无效的９例ＣＵ病人应用秋水仙碱，有８例在治疗１２周后获得完全缓解［３２］。上述研究表明，在传统抗组胺药物治疗ＣＵ疗效较差甚至无效时，秋水仙碱不失为一种可行的治疗方法。
２．５内分泌、代谢及营养性皮肤病
２．５．１硬肿病本病少见，根据发病前是否有感染或糖尿病分为３型。有报道称，秋水仙碱联合低剂量、广谱ＵＶＡ或ＰＵＶＡ可有效治疗硬肿病，其可能的治疗机制是秋水仙碱通过干扰胶原的转运和分泌而对胶原有抑制作用［３３－３４］。２．５．２类脂质渐进性坏死（ＮＬ）ＮＬ是一种慢性肉芽肿性皮肤病，针对其治疗尚无一致的观点。最近有文献报道，在其他药物及光疗法治疗ＮＬ无效后给予秋水仙碱１．０～１．５ｍｇ／ｄ，待溃疡基本愈合后以１．０ｍｇ／ｄ的剂量维持治疗，观察６个月病人未复发。秋水仙碱可能通过抑制肿瘤坏死因子α对核因子κＢ信号通路的影响而在ＮＬ中发挥作用，其治疗机制仍需进一步探讨［３５］。
２．６其他
２．６．１光线性角化病（ＡＫｓ）ＡＫｓ为长期日光暴晒引起的一种癌前皮肤病变，多见于老年人。外用秋水仙碱乳霜或凝胶治疗ＡＫｓ效果良好，常用药物浓度为５或１０ｇ／Ｌ［３６］。有研究认为两种浓度的秋水仙碱疗效无差别，但低浓度的秋水仙碱在大面积使用时可能更为安全［３７］。尽管目前尚未发现外用秋水仙碱经皮吸收导致的全身性不良反应，但仍不建议在超过３％的皮肤上使用［３７］。２．６．２化脓性汗腺炎（ＨＳ）该病为主要由金黄色葡萄球菌引起的一种顶泌汗腺慢性化脓性炎症。有研究显示，秋水仙碱（１．０ｍｇ／ｄ）联合米诺环素（１００ｍｇ／ｄ）治疗ＨＳ在３个月内起效，２０例病人均疼痛减轻、脓液减少，只有３例病人出现轻度恶心和腹泻［３８］。但另一项研究则认为，秋水仙碱（１．５ｍｇ／ｄ）对ＨＳ似乎并无确切的疗效［３９］。故目前尚需要大样本的进一步研究。２．６．３复发性阿弗他口腔炎（ＲＡＳ）本病以口腔黏膜反复发生疼痛性溃疡为特征，愈后不留瘢痕。秋水仙碱治疗ＲＡＳ的常用剂量为０．５～２．０ｍｇ／ｄ［４０］。有研究结果显示，０．５ｍｇ／ｄ的秋水仙碱与５．０ｍｇ／ｄ的泼尼松龙疗效相当，但泼尼松龙副作用少于秋水仙碱［４１］。２．６．４结节性红斑（ＥＮ）已证实秋水仙碱治疗ＥＮ是有效的，尤其是在白塞病中［２０－２２，４２］。国内有研究结果表明，秋水仙碱（０．５ｍｇ／ｄ）联合小剂量泼尼松对ＥＮ疗效明显，此两种药物联用疗效好、复发率低，且可减少秋水仙碱用量，避免其副作用［４３］。也有研究结果表明，秋水仙碱联合吲哚美辛治疗ＥＮ有效［４４］。２．６．５色素性痒疹国外报道１例１６岁经糖皮质激素及抗组胺药治疗无效的该病病人，在应用秋水仙碱后症状减轻，遗留网状色素沉着，随访６个月未复发。目前认为中性粒细胞介导的炎症是色素性痒疹的发病机制之一，秋水仙碱可能通过抑制中性粒细胞趋化而发挥治疗作用。但秋水仙碱能否作为色素性痒疹的有效治疗方案尚需进一步探究［４５］。２．６．６其他临床报道秋水仙碱治疗有效的其他皮肤疾病还包括银屑病、疱疹样皮炎、角层下脓疱性皮病、线状ＩｇＡ大疱性皮病、环状肉芽肿、寻常痤疮、皮肤松弛症、淀粉样变性、皮肌炎、复发性多软骨炎等［１，７，４６］。
３药物副作用及毒性反应
秋水仙碱的药物副作用与其剂量大小有明显相关性，低剂量秋水仙碱很少引起严重的不良反应，其常见副作用是恶心、呕吐和腹泻等胃肠道不适，但症状通常是可逆的，在减少药物剂量或停用后可好转［４］。其他少见副作用包括肌病、周围神经病变、肝损害、休克、脱发、皮疹等［４７］。长期口服秋水仙碱可能会造成骨髓抑制，引起全血细胞减少和再生障碍性贫血等［４］。一般认为急性摄入０．５～０．８ｍｇ／ｋｇ的秋水仙碱是有毒的，超过０．８ｍｇ／ｋｇ通常可致命［５］。有因口服秋水仙碱７～２６ｍｇ而死亡的案例报道。
４结语
秋水仙碱应用于临床有悠久的历史，虽然其绝对适应证是急性痛风及家族性地中海热，但基于其强大的抗炎活性，这种安全、廉价的药物在临床上的应用远不止上述两种疾病。虽然秋水仙碱目前未被批准或推荐用于皮肤病领域，但现有的证据表明其在多种皮肤病中获得了令人鼓舞的疗效，且安全性好，中小剂量应用时极少出现严重副作用。限制其应用的原因之一可能是目前大多数证据来自于病例报道，少数随机对照试验规模也较小，并且质量不佳。目前仍需大样本、高质量的随机对照研究进一步阐明秋水仙碱在皮肤病中的有效性。作者认为，在本文综述的皮肤疾病中，若其他常规治疗失败或者有不可耐受的副作用时可以考虑使用中小剂量秋水仙碱治疗，且使用时应当严密控制药物剂量。
作者：刘珂 陈官芝 王成波 袁飞飞 张嘉莉 马潇潇 单位：青岛大学附属医院皮肤科
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