医学论文《炎症介质介导牙周炎如何促进早产发生》-仁创编译转载
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妊娠满28周至不足37周间分娩者称早产(pretermbirth，PTB)。早产是新生儿死亡首要原因，也是5岁以下儿童死亡的主要原因。全球范围内，每年出生1500万个早产儿，约占出生儿的5%～18%，近年来早产率甚至有上升的趋势[1]。目前早产发病机制尚不明确，多数人认为炎症反应加强或失衡导致分娩提前启动[2]。研究认为由于正常生理妊娠以炎症介质的升高为特征，表现为羊水、子宫肌层、蜕膜、胎膜和母体血清中白细胞介素-1β(interleukin，IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor，TNF-α)等介质升高，进而导致前列腺素E2(prostaglandinE2，PGE2)，到达一定阈值而引起产程的发动[3]。而早产则是由于胎儿胎盘系统内源性和外源性炎症介质过早升高，从而通过参与宫颈成熟及诱发胎膜破裂等途径诱发产程的发生[4]。牙周炎(periodontitis)是一种以牙菌斑为始动因素的牙周组织慢性炎症性疾病，导致不可逆的牙周支持组织逐渐破坏，其主要致病机制是宿主慢性炎症和免疫反应的发展，其中一系列的炎性介质起到了重要的作用[5]。近20年来，大量研究尝试证实母体牙周疾病和妊娠不良结局(adversepregnancyoutcomes，APO)，包括早产、胎儿生长抑制、低体重儿、子痫等之间的联系[6]。尽管二者相关的机制仍不明确，目前研究认为牙周炎和早产可能因共同的炎症病理机制而关联，牙周致病菌直接或间接通过局部炎症牙周组织产生的炎症介质到达胎儿-胎盘系统，从而导致炎症反应[7]。多数研究通过检测妊娠妇女血清、龈沟液、唾液、羊水等不同体液中炎症介质水平，进行二者之间关联机制以及早产预测因子的探讨。本文将针对上述炎症介质在不同体液中，介导牙周炎促进早产发生的研究进展进行一综述。
1龈沟液(gingivalcrevicularfluid，GCF)
GCF是龈沟和牙周袋内的血清渗出物，当液体从微循环穿过炎性的牙周组织时，可以携带从周围部位收集的生物标记物[8]。研究表明GCF中IL-1β、TNF-α、IL-6等炎症介质水平，与牙周病的严重程度显著相关，GCF中炎症介质水平可作为牙周炎活动期的潜在诊断标记物[9]。Offenbacher等[10]第1次报道妊娠不良结局和产妇龈沟液炎症介质水平的相关性，研究发现低体重儿产妇龈沟液PGE2水平明显比正常体重儿产妇高。在近期的病例对照研究中，Perunovic等[11]选取了来自塞尔维亚早产和足月产妇女各60人，检测其产后24～48h牙周指数及GCF炎症因子水平，发现早产组探诊深度(probingdepth，PD)、GCF中IL-6和PGE2水平均明显高于足月产组。Konopka等[12]在其对波兰西里西亚地区产妇的病例对照研究中，纳入84名早产低体重儿产妇和44名足月正常体重儿产妇，也发现早产低体重儿组GCF中IL-1β和PGE2水平明显升高。国内吴敏等[13，14]通过比较早产及足月产孕妇龈沟液IL-1β、TNF-α水平，发现早产组炎性因子水平均显著高于足月组。由此，推测牙周炎症与早产等妊娠不良结局可能有联系。在干预研究中，Fiorini等[15]纳入60名有广泛性牙周炎症孕妇，实验组30名，孕中期采取全面牙周基础治疗;对照组30名，仅作一次全口洁治。实验组探诊出血(bleedingonprobing，BOP)以及GCF中IL-1β和IL-8水平明显下降。daSilva等[16]在系统回顾中也表示孕期牙周治疗在改善牙周炎症的同时，也降低GCF中炎症介质水平。澳大利亚学者Penova-Veselinov-ic[17]在对80名患者牙周病孕妇的随机对照研究中发现，在孕20～28周牙周治疗后GCF中IL-1β，IL-10，IL-12p70和IL-6水平下降，但GCF中MCP-1，IL-8和TNF-α水平却随着孕周升高而升高。Yarkac等[18]在近期针对30名患妊娠期牙龈炎和30名患牙龈炎的非妊娠妇女的干预研究发现，基础治疗后非妊娠组GCF中IL-1β水平明显下降，但妊娠期治疗前后GCF中IL-1β水平无明显改变。在针对非牙周炎妊娠妇女牙周指数的纵向研究中也发现，随着妊娠的发展，虽然牙周炎症指数[出血指数(bleedingindex，BI)和牙龈指数(gingivalindex，GI)]明显升高，但是龈沟液IL-1β、TNF-α水平的改变无显著性差异[19，20]。Figuero等[21]也得到类似的结论，对于牙周健康的孕妇，尽管GI随孕期的发展而升高，但GCF中IL-1β和PGE2水平无明显改变。这种局部炎症与炎症介质水平不统一的可能原因是孕期GCF炎症介质水平不仅仅受到局部炎症组织的影响，妊娠期免疫反应和和激素的改变也要发生作用，从而影响局部炎症介质水平，同时也和纳入样本的牙周炎症水平有关[18]。
2唾液(saliva)
近年来，通过检测唾液中生物标记物水平来诊断疾病成为研究的热点。唾液取样方便可重复、无创、快速。唾液中的成分来自口腔局部和全身(包括唾液腺、龈沟液、口内微生物、粘膜上皮及血清等)，特别是包含了与血液循环中几近相同的成份，可反应局部和全身的健康状况，从而具有诊断全身性疾病潜在的价值[22]。在Jaedicke等[23]的综述中，牙周病组的唾液IL-1β和IL-6水平升高，与牙周炎发病和严重程度相关，并且在牙周治疗后水平降低。Lasisi等[24]在一项纵向队列研究中发现，和产后相比，孕期牙周指数和唾液TNF-α水平升高，同时唾液TNF-α水平和牙周炎症呈正相关，提示TNF-α参与牙周组织破坏，但唾液IL-1β水平比产后低，提示IL-1β在孕期和非孕期牙周疾病发病机理中作用上的差异。8-OHdG是评价DNA氧化损伤和氧化应激状态的敏感指标和生物标志物。研究表明，早产妇女羊水和尿液中8-OHdG水平升高[25]。唾液8-OHdG水平和牙周炎症相关，是重要的牙周病标志物[26]。牙周治疗前后，GCF中8-OHdG水平有显著性差异，但唾液中8-OHdG水平治疗前后差异并不统一，可能与研究者纳入的牙周炎症广泛性不同有关[27]。Gümü爧等[28]对187名孕妇、产妇和非妊娠妇女检测其唾液8-OHdG水平，发现妊娠期唾液8-OHdG水平，和牙周炎症指标、微生物量都不存在相关性，只有产妇的牙周炎症指标[(PD、临床附着丧失(clinicalat-tachmentloss，CAL)]和唾液8-OHdG水平相关，推测也是因为妊娠期间激素水平的作用。
3血清(serum)
血清学研究方面，当探讨牙周炎症对系统疾病的影响，最可靠的指征是牙周参数和相关炎症介质在血液循环中水平的相关性。在动物研究中，研究者采用牙周常见致病菌牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis，Pg.)感染裸鼠第一磨牙的牙髓腔，发现孕鼠分娩提前，血液循环中IL-1β、IL-6和TNF-α水平升高，胎鼠体重降低[29]。由于啮齿动物因牙齿、胎盘结构和人类不相同，因此并不能完全模拟人类的牙周病[7]。在Latorre等[30]的队列研究中，通过检测23名早产高风险孕妇和23名低风险孕妇的牙周状况和血清中炎症介质水平，发现早产高风险组血清中IL-6、IL-10、TNF-α水平较高，且随着牙周炎症严重程度升高而升高，提示牙周炎症增加了系统炎症水平。Konopka等[12]病例对照研究也表明，和GCF炎症介质水平一致，早产低体重儿产妇血清PGE2水平也明显高过足月正常体重儿产妇。Perunovic等[11]病例对照研究结果表明，早产组与足月组的牙周指数有显著性差异，而血清炎症水平无差异。但在早产组牙周炎患者中，血清TNF-α、PGE2水平与PD、CAL以及龈沟液TNF-α水平呈正相关，表明牙周炎对产程的发动有潜在的影响。Mesa等[31]也表明早产妇女CAL和血清TNF-α、IL-1β水平相关。在近期一项较大样本量的孕前患者中重度牙周炎妇女的研究中，提示唾液IL-1β和TNF-α水平与血清水平相关[32]。这些研究表明，牙周炎症导致了局部炎症介质的升高，更可能影响了血清炎症介质水平，从而引发产程发动[7]。但学者也有不同的发现，Fiorini等[33]在对100名患广泛性牙周炎孕妇的研究中，发现PD和BOP与GCF炎症介质水平(IL-1β，IL-6)相关，但与血清水平不相关。牙周非手术治疗对妊娠妇女系统炎症介质水平的影响也存在差异。Offenbacher等[34]在随机对照实验中，纳入58名牙周炎妊娠妇女;治疗组28名进行龈下刮治及根面平整，对照组30名产后延迟治疗，结果表明和对照组相比，治疗组产后GCFIL-1β和血清IL-6水平明显降低，同时和早产率的下降呈正相关。但Fiorini等[15]在随机对照实验中，未发现牙周基础治疗可改变血清炎症介质水平。Pirie等[35]在对99名轻中度牙周炎妊娠妇女的随机对照研究中，没有发现孕期牙周干预组和非干预组脐血中IL-1β和IL-6水平以及早产率存在显著性差异，尽管牙周炎症得到明显改善，提示炎症并没有局限在牙周局部组织。研究提示，血液循环中炎症介质的影响因素很多，急性或慢性疾病都可能影响其水平，在全身无系统疾病的血清中检测到炎症介质水平的改变非常困难[11]，同时，可能只有重度和广泛性牙周炎才会影响血清炎症水平，进而影响产程的进行[36]。
4羊水(amnioticfluid，AF)
羊水是怀孕过程中充斥在羊膜腔内的液体，是维持胎儿生命不可缺少的重要物质。研究表明，羊水中IL-6增加会导致早产的发生率增加4.52倍，比起血液系统炎症，母胎界面的炎症在自发性早产的病因中起主要作用[4]。早在1994年Collins等[37]采用动物模型研究探讨牙周疾病和早产关系，将Pg.感染仓鼠生殖腔后，可使胎鼠体重降低15%～18%，羊水中PGE2和TNF-α水平升高。而另一项研究通过Pg.感染大鼠诱导形成牙周炎模型来探讨牙周炎和早产发病的关系，结果发现，和未感染组相比，血清中干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)和IL-1β水平升高，而羊水中IFN-γ、IL-1β和IL-6水平无明显差异，研究认为Pg.感染后是在血液循环中而不是胎儿胎盘组织中发生明显的细胞因子反应[38]。Soucy-Giguère等[39]在一项前瞻性队列研究中收集273名孕15～24周妊娠妇女的羊水样本，发现和非牙周病孕妇相比，牙周病孕妇羊水中金属基质蛋白酶-8(matrixmet-alloproteinase-8，MMP-8)和IL-6浓度偏高，但差异没有显著性，也未发现牙周病与自发性早产之间的相关性，但受限于样本量，不能排除牙周病与羊膜内炎症的关系。5总结与展望在牙周疾病和早产之间，炎症介质可能起了桥梁作用。但目前尚没有发现确切的炎症介质作为早产等妊娠不良结局的标记物和预测因子，从而可以早期筛查出危险人群。目前研究表明，孕期牙周治疗，可以改善临床牙周指数，降低局部GCF炎症介质水平，对唾液、血清、羊水炎症介质影响不统一，并不影响脐血中炎症介质水平，从而不一定能减少早产等妊娠不良结局的发生，可能与牙周病诊断标准及牙周炎严重程度不同有关。所以，仍需要进行大样本的研究，对牙周疾病对早产的影响机制进一步探讨，寻求能够作为早产的预测因子，从而可以早期干预，减少妊娠不良结局的发生。
作者：叶婵娟 吴敏 单位：南方医科大学附属深圳妇幼保健院口腔病防治中心
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