论文《乳腺癌预后影响因素研究》-仁创编译转载

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　　【摘要】乳腺癌是乳腺上皮组织的恶性肿瘤，目前发病率高居我国女性恶性肿瘤的首位。由于乳腺癌患者是较为庞大的群体，乳腺癌治疗方式较多且大部分疗效较好，因此研究乳腺癌预后的影响因素很有意义。本文就近年来乳腺癌预后影响因素的研究进展作一综述。

　　【关键词】女性;乳腺癌;预后

　　乳腺癌是乳腺上皮组织的恶性肿瘤，根据其发生的部位，分为乳腺导管癌和小叶癌。2018年2月，国家癌症中心发布了最新癌症数据，乳腺癌发病率仍然位于我国女性恶性肿瘤的首位，并且发病率呈上升趋势。但随着治疗方式的不断发展，乳腺癌患者的总体生存时间相对较长，许多患者可以实现带瘤生存。因此，预后影响因素对评估患者病情及生存有着重要的意义。目前一致认为，肿瘤分期、淋巴结转移、组织分化及分子标志物与乳腺癌预后相关。近年来，乳腺癌预后影响因素的新研究结果不断发表，内容主要涵盖基因表达调控、肿瘤微环境、上皮-间质转化、信号通路等，现综述如下。

　　1基因表达调控

　　BRCA2是乳腺癌的一个易感基因，在乳腺癌中常有表达，已有研究证实，高表达BRCA2的患者预后不佳[1]。启动子的多态性可能对转录活性产生影响，继而影响蛋白表达。有学者发现了BRCA2转录起始位点的-1144C/T等位基因与乳腺癌预后相关，基因型为TT的患者疾病复发时间较晚，DFS更长[2]。TWIST基因是细胞DNA水平表达调控的重要因子，可增加癌细胞对基底膜的突破能力。雌激素受体α(ERα)是影响乳腺导管上皮细胞或者小叶上皮细胞DNA扩增的重要受体，能够抑制癌细胞的过度增殖，促进癌细胞的程序性凋亡[3]。有研究表明，在乳腺癌组织中，TWIST和ERα表达呈负相关，在高分化、无淋巴结转移的患者中，TWIST阳性率明显升高，ERα阳性率明显降低，而TWIST阴性或ERα阳性的患者PFS明显较长，预后可能较好[4]。转录共活化因子p300在DNA转录过程中发挥重要作用，可调控细胞周期、细胞增殖、分化、凋亡等。在乳腺癌组织中p300的表达率较高，与组织学分级增高、肿瘤分期增高及肿瘤复发有关，高表达p300的患者OS及PFS均低于低表达p300的患者[5]。HES1属于碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)基因转录抑制因子之一，参与许多遗传事件，包括细胞分化、细胞周期调控等。乳腺癌中HES1阳性表达组其PFS和OS明显短于HES1阴性表达组[6]。转录因子Sp1是一种DNA结合蛋白，其活化后可在肿瘤组织中促进肿瘤生长因子和VEGF基因的转录，从而促进肿瘤的生长和转移。乳腺癌组织的Sp1表达阳性率明显高于正常乳腺组织，且Sp1阳性表达与TNM分期较高、存在淋巴结转移及脉管浸润相关，提示不良预后[7]。

　　2肿瘤微环境

　　肿瘤间质中的癌相关成纤维细胞(CAF)与肿瘤的发生发展密不可分。Cav-1是CAF的标志物，可参与调解跨膜信号转导。在一项对258例乳腺癌切除标本的研究中，发现肿瘤分期越高，Cav-1表达的阳性率越低，有淋巴结转移的肿瘤比无淋巴结转移的肿瘤Cav-1表达水平低，提示Cav-1表达低与预后差相关，其中三阴性乳腺癌患者Cav-1(++)组生存率明显高于Cav-1(-)组[8]。细胞间黏附分子-1(ICAM-1)通过与其受体的特异性结合，使肿瘤细胞与内皮细胞间的黏附作用增强，促进内皮细胞活化，使肿瘤细胞更容易穿透内皮，从而参与肿瘤转移的病理过程[9]。三阴性乳腺癌组织中ICAM-1的表达明显高于癌旁组织，ICAM-1高表达组患者的无病生存时间较低表达组显著缩短，但对于总生存时间没有显著影响[10]。间质中CD8+淋巴细胞浸润情况也可能影响乳腺癌患者预后，一项研究表明，对于激素受体阳性并接受术后内分泌治疗的患者，间质中CD8+淋巴细胞密度高者，DFS更短[11]。肿瘤细胞转移有赖于细胞外基质的降解，基质金属蛋白酶是降解细胞外基质的主要蛋白酶。基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)通过调节基质金属蛋白酶的活性而调控细胞外基质的合成与降解。TIMP-1高表达的乳腺癌患者生存时间明显比低表达患者短[12]。

　　3上皮-间质转化(EMT)

　　EMT被认为在多种肿瘤的浸润转移过程中起到重要作用。有关乳腺癌的体外研究证实，跨膜蛋白上皮黏附分子(EpCAM)可以促进TGF-β1介导的EMT，进而增强细胞株的增殖及侵袭能力[13]。在三阴性乳腺癌中，发现EpCAM的表达与EMT的标志物Vimentin、N-Cadherin均呈正相关，且EpCAM阳性率随着肿瘤体积增大、淋巴结阳性、TNM分期增高而增高。EpCAM阳性率高的患者生存预后差[14]。

　　4信号通路

　　RhoA是小G蛋白Rho家族的成员之一，磷酸化的RhoA可活化许多下游分子，通过多个信号通路调控肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭及分化等[15]，ezrin便是其中一个重要的下游分子。在乳腺癌手术标本中，检测到磷酸化的RhoA表达和ezrin的过表达之间存在相关性，二者高表达的患者DFS及OS均较低表达患者缩短。其机制可能是活化的RhoA通过上调ezrin的表达进而影响细胞的侵袭和转移特性[16]。Survivin是凋亡蛋白抑制因子家族最小的成员，能够激活多种信号通路(如NFκB)，协同抑制Caspase-3、9，进而抑制细胞凋亡，促进体内肿瘤的进展[17]。乳腺癌组织中常见Survivin的表达，强表达者DFS较短，提示患者的预后较差[18]。RAS信号通路在多种恶性肿瘤细胞中存在异常激活，大鼠肉瘤蛋白活化因子2(RASAL2)是一种RasGTP酶活性蛋白(GAP)，是Ras基因的一个重要活性蛋白，可调节RAS信号通路的活性[19]。有研究发现，在乳腺癌组织中，RASAL2表达的阳性率明显低于癌旁组织，乳腺癌患者RASAL2阳性表达组的术后5年生存率、平均术后生存时间均高于阴性表达组，RASAL2在乳腺癌中可能发挥抑癌基因的功能[20]。

　　5小结与展望

　　近年来在恶性肿瘤的治疗方面有许多的新发现，新的靶向治疗及免疫治疗药物不断问世，但仍有部分患者治疗效果不佳，如三阴性乳腺癌，寻找新的靶点及新的治疗方式仍然是肿瘤科研学术界的重要使命。对于乳腺癌预后影响因素的研究可以推动治疗方式的研究进展，也可能发现潜在的治疗靶点。

　　作者：李荣惠 张纪良 刘定义 朱丽 陈济 单位：成都市第七人民医院肿瘤科

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