论文《甲状腺素不足对胎儿大脑的影响》-仁创编译转载
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本文作者：曾姝丽 苏放明 单位：暨南大学 深圳市人民医院
妊娠合并临床甲状腺功能减退，是由多种原因引起的甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足，导致体内代谢活动下降的一种临床综合征，发病率约为1%～2%。而亚临床甲状腺功能减退(subclinicalhypothyroidsm，SCH)指血清促甲状腺(thyrotropin，thyroidstimulatinghormone，TSH)水平超过正常参考值上限，而血清游离甲状腺素(freethyroidhormone，FT4)水平在正常参考范围内的情况，发病率达2%～5%[1]，因其无临床症状易被忽视。1999年，Haddow等前瞻性研究提出，妊娠期亚临床甲状腺功能减退可影响胎儿神经系统的发育，造成后代智力水平降低。此观点引起了国际优生学界、内分泌学界和妇产科学界的高度关注。2004年4月，“母体甲状腺功能对妊娠和后代影响”的专题研讨会在美国召开[1]，会议主张筛查妇女孕前甲状腺功能。现有研究表明，胎儿脑发育的影响因素能明确的只有67.5%，且主要发生在产前期，主要为染色体异常(2%～50%)，先天性内分泌疾病(0.2%～8.4%)，孕期特殊病毒感染，早产，新生儿窒息等[2-4]。目前，妊娠合并甲状腺功能减退在已知影响因素中所占比例仍不清楚。甲状腺激素(thyroidhormone，TH)不足影响胎儿神经系统发育可体现在3方面:母体甲状腺素不足，不能提供胎儿神经系统发育所需量;疾病本身可导致子痫、低体重儿、早产、流产、胎盘早剥等不良妊娠结局，从而损伤新生儿神经系统;疾病本身可能影响胎儿甲状腺发育，从而影响出生后其甲状腺独立发挥作用。
1妊娠期母体甲状腺功能改变
妊娠时，甲状腺除受下丘脑-垂体-甲状腺轴调控外，尚受胎盘-甲状腺轴的调控。孕妇甲状腺功能呈现特殊改变的原因有5个:人绒毛膜促性腺激素(Humanchorionicgonadotro-pin，HCG)在妊娠不同时期对甲状腺的作用(早期刺激，晚期抑制);雌激素增加血清甲状腺结合球蛋白(thyroxinebindingglobulin，TBG)浓度，从而影响甲状腺素代谢;肾小球滤过率的变化增加了碘的排泄;甲状腺本身的功能及其激素分泌需求增加;母体的免疫耐受。由于妊娠期母体内坏境的改变，早期母体的甲状腺可表现为一过性功能亢进，与妊娠剧吐相关。但中、晚期及产后，其则表现为功能的抑制，发生如下结局:引起甲状腺功能正常的女性甲状腺体积增大，甲状腺结节形成，甲状腺功能仍正常或发展为亚临床甲减;有甲状腺疾病的女性，甲状腺功能则会进一步恶化[5]。即:甲亢患者症状减轻，SCH患者随着妊娠进展发展为临床甲减的可能性增大。
2TH对胎儿神经系统发育的作用
从妊娠第11周开始，胎儿甲状腺开始摄碘;第12周，胎儿甲状腺开始分泌甲状腺激素;第20周后，胎儿甲状腺功能完整建立。在11周以前，胎儿神经系统发育所需的甲状腺激素主要来源于母体，且之后母体的甲状腺素仍作为补充持续至分娩后。过去相当长的一段时间内，人们普遍认为，在妊娠早期胎儿脑发育并不受母体TH水平的影响，原因是母体的甲状腺激素几乎不能通过胎盘，通过率仅有1%～3%。直到1999年，Utiger[6]对上述观点提出质疑。Vulsma等研究发现，在不能产生甲状腺激素患儿的脐带血中仍存在少量来源于母体的T4。Fish等计算出每天从母体转运到胎儿的T4达到36μg。后续研究认为，母体轻微的TH减少可对胎儿神经系统发育造成影响，且母体TH对其神经系统发育的主要作用时间在妊娠的第4～6个月，原因有:胎儿的脑结构发育完全依赖于母体的TH;胎儿的甲状腺易受母体激素的影响;胎儿的脑发育处于第一个快速发育期，脑干大部分和大脑主要的神经元均在此阶段内形成，且这些神经元开始有移行行为。此后至出生前，胎儿脑发育既受自身甲状腺产生的TH影响又受来自母体的TH影响，在这个时期内，重要的神经元都发育成熟，轴突延伸和突触形成旺盛。若此时缺乏TH，可对脑发育造成不可逆的损伤。需指出的是，母体循环的T4水平影响胎儿的脑发育。胎儿脑组织的T3都来源于局部T4的转换，而不是来源于母体循环内的T3[7]。正因如此，研究认为，甲减之所以对胎儿神经系统发育造成影响，首先是其打破了脑组织中甲状腺激素的调节平衡。脑组织中的T3水平主要靠Ⅱ型碘甲腺氨酸脱碘酶(D2)及Ⅲ型碘甲腺氨酸脱碘酶(D3)调节，前者主要是正性作用，后者反之。甲状腺功能减退模型大鼠在补充TH后，其大脑皮质中D2mRNA增加70%，T4转变为T3的量也同时增加了[8]。关于TH对脑发育的调控作用的研究，主要来源于动物实验，甲状腺功能不足在细胞核水平影响脑中某些特异性基因的表达，如:影响神经细胞分化的基因有神经营养物质(neurotrophin，NT)及其受体基因，与迁移相关的基因为神经细胞黏附分子(NCAM)，信号传递相关的络蛋白。上述基因由一个基因程序组成，通过甲状腺素启动(首先引导最初的基因产物，然后由此影响其他下游基因的表达)，引导神经系统正确发育。最新研究表明，除了上述机制外，TH还可通过其受体内含子的反应元件影响大脑信号传导的分子机制，如:TH不足减少络蛋白、载脂蛋白E受体、极低密度脂蛋白受体的表达，激活细胞蛋白质残基，影响中枢神经系统的发育[9];而其他DNA连接蛋白、共激活因子和共阻遏因子则起协调作用，最终控制体内的基因表达[10]。大量实验研究及流行病学研究结果表明，TH是维持脑正常发育的必要激素之一[11]。
3TH不足胎儿大脑神经微观表现
3.1影响神经细胞形态结构存在大量功能不成熟的神经元:核周质表现为线粒体数目减少、肿胀、嵴消失，导致神经元活动所需能量的供给发生障碍;粗面内质网扩张，核蛋白脱失、游离，导致神经元的代谢和功能障碍;突触超微结构的改变，导致神经冲动传递延长、动作缓慢，皮层联络区之间投射系统的失联络，智力障碍。以上病理改变主要原因是甲状腺激素不足，不能引导蛋白质合成及不能直接或间接调控多种脑结构基因的表达。影响构建细胞骨架的重要组成成分:微管蛋白(tubulin)和肌动蛋白(actin)。大脑发育过程中，突触形成的早期阶段，神经突起的激活与微管蛋白和肌动蛋白的TH依赖性表达密切相关。动物实验表明，TH缺乏时，将改变微管蛋白和肌动蛋白mRNA的周期性。目前研究认为，TH主要是T3和二碘甲状腺素，对线粒体及其骨架具有重要的影响[12]。TH对星形胶质细胞增生、分化成熟和移行的影响可间接造成神经元细胞的发育障碍。最新报道显示，星形胶质细胞还具有干细胞功能[13]。
3.2影响神经元的分支形成甲状腺功能减退的新生期大鼠大脑中，树突、轴突及髓鞘在发育过程中全面减小，轴突密度和轴突、树突相互作用减少了大约80%[11]。轴突减少的原因有:树突棘是突触连接的位点，树突的改变可能直接影响突触的数量和结构，包括TH减少使树突数量下降、某些细胞类型的树突形态发生特殊改变，如大脑皮质锥体细胞(树突脊)数量的减少等;甲状腺功能低下，减少某些突触形成，影响肌动蛋白聚合作用的调控[12]，减少功能相关分子的表达，如Srg1mRNA、RC3/neurogranin、Krox24蛋白、神经生长相关蛋白(growth-associatedprotein，GAP-43)。髓鞘是由少突胶质细胞形成并包围在神经元轴突上的多层膜结构，髓鞘形成减少的原因有:甲状腺功能减退引起神经元生长中的长度和分支减少，包括树突及轴突的改变。少突胶质髓鞘减少可引起其主要成分全面减少[14]，主要表现为:髓磷脂碱蛋白(myelinbasicprotein，MBP)、蛋白脂质蛋白(proteolipidprotein，PLP)、2'，3'环核苷3'磷酸二酯酶(2'，3'-cyclic-nucleotide3'-phosphodie，CNPase)和髓磷脂相关的糖蛋白(myelinassociatedglycoprotein，MAG)的基因表达延迟;影响甘露糖结合蛋白基因(MBP蛋白基因)特异表达。
3.3影响神经回路体内甲状腺激素减少，改变了突触结构分布和分化时相，影响皮质突触延伸。在电镜下可见:突触前及后膜结构模糊，突触囊泡明显减少，其囊泡转运能力下降，突触联系明显减少。上述改变直接影响神经信息的传递。中枢神经系统具有复杂而精确的网络联系，表现为相关神经元以突触联系组成的高度特异、十分精确的功能回路[15]。突触发育的第一个高峰和凋亡峰在时间上具有一定的同步性[16]。提示在后期的神经发育中，早期形成的过多突触积聚，能根据需要被选择性淘汰。这可能是促使神经与其支配的靶之间形成最佳的数量匹配，并且建立恰当、正确的突触连接的一个原因。当甲状腺功能不足，尤其在突触形成时期，中枢神经系统细胞凋亡过程受到影响，造成神经元过多或延迟凋亡，可导致神经元的空间分布与分化时相的异常改变[17]。上述改变造成突触形成障碍，进而出现旷置的神经元或错误神经通路，致使神经系统信息传递障碍，阻碍脑发育与功能成熟。
3.4影响神经细胞的代谢TH不足影响神经细胞氧代谢。正常生理状态下，细胞内存在足够的酶及非酶防御系统，如超氧化物歧化酶(superoxideorgoteindismutase，SOD)、水溶性或脂溶性抗氧化剂谷胱甘肽(glutathione，GSH)、维生素E等，可迅速清除自由基，保护细胞免受活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)的攻击[18]。由于脑组织耗氧量高，抗氧化防御系统的能力差可导致其对氧化应激有更高的易损性。TH则对氧化应激及抗氧化体系具有保护作用[19]。脑发育过程中，甲减可能通过增加脑组织氧化应激损伤，升高脑细胞蛋白质羧化水平及脂质过氧化而影响脑神经功能[19，20]。TH不足影响神经细胞营养供给。研究认为，甲状腺功能减退通过影响脑血管发育进而影响脑神经系统[12，21，22]。关于TH对脑血管发育影响的报道较少见，直到近年这种影响才引起人们的重视。研究发现，TH可通过影响血管内皮细胞核基因的表达，促使血管内皮细胞分泌血管内皮生长因子A(vascularendothelialgrowthfactorA，VEGF-A)和纤维母细胞生长因子等，从而对胎儿心脏、脑组织等重要脏器的血管生长发育发挥关键性作用[12，23]。TH缺乏的新生仔鼠脑血管的密度和复杂程度明显下降[26]。由上述可知，甲状腺功能不足，可能影响胎儿大脑神经细胞的血氧供应。
4筛查及治疗亚临床甲状腺功能减低以完善胎儿大脑发育的意义
多项临床观察及动物实验研究显示，TH是脑发育期关键性激素。目前已证实，即使是妊娠早期轻度的低甲状腺素血症也可引起脑组织学和细胞结构的变化。由于目前临床诊断水平的提高，孕妇存在显性临床甲减的机会较低，而妊娠期亚临床甲减往往被忽视。因此，有必要对高危孕妇进行筛查，此人群占女性的10%以上。筛查和治疗此高危人群，对于保护妇女健康和提高后代智力水平具有十分重要的意义。文献报道，即使在出生后给予这些先天性甲状腺素缺乏患儿以甲状腺激素替代治疗，使激素水平在正常范围内，其智力结构、交往能力仍存在缺陷，提示孕期甲状腺激素补充的重要性[24]。虽然目前仍缺乏相应的前瞻性研究，证明逆转亚临床甲状腺功能减退能预防其对胎儿神经系统发育的影响，但是TH不足对大脑发育的影响是毋庸置疑的，亚临床甲减的筛查及治疗仍应受到临床工作者的重视。
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